Importanza del microbiota intestinale nel neonato

Importanza del microbiota intestinale nel neonato

Nelle prime fasi della vita neonatale, l’esposizione precoce ai microrganismi dell’intestino è essenziale per il corretto sviluppo del sistema immunitario.

Nella prima infanzia, alcuni microrganismi sono in grado di innescare lo sviluppo del sistema immunitario, determinando la proliferazione di specifiche cellule immunitarie sulla pelle.

Queste cellule sono utili nel promuovere la guarigione delle ferite.

Tutti noi sappiamo che la colonizzazione dell’intestino ad opera dei microrganismi, nella vita neonatale e nella prima infanzia, assume un ruolo chiave nello sviluppo del sistema immunitario. Ancora oggi, però i segnali di derivazione batterica e gli antigeni coinvolti, sono ignoti.

I ricercatori hanno dimostrato che i batteri commensali condizionano la crescita delle cellule T invarianti associate alla mucosa (MAIT), presenti nei tessuti popolati dal microbiota.

Cellule MAIT

Le cellule MAIT sono uniche in quanto riconoscono piccole molecole create attraverso il processo della biosintesi della vitamina B2 (riboflavina) e B9 (acido folico). 

Le molecole correlate alla vitamina B2 che attivano le cellule MAIT sono chimicamente instabili e subiscono una degradazione spontanea in acqua. Riboflavina e acido folico sono entrambi componenti essenziali delle vie metaboliche dei batteri.

Quando MR1 si associa a queste piccole molecole e si esprime sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene, i TCR delle cellule MAIT si legano quindi a MR1, portando all’attivazione delle cellule MAIT, all’espansione clonale, alla memoria e ad una serie di risposte antimicrobiche. 

Dopo il legame e l’attivazione del TCR, le cellule MAIT secernono diverse citochine, incluso il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF), IFN e IL-17. 

Tali citochine pro-infiammatorie attivano importanti cellule nella risposta immunitaria, come i macrofagi e le cellule dendritiche. 

Dopo l’attivazione, le cellule MAIT producono anche molecole citolitiche, che formano i pori delle cellule infette da batteri, portando all’apoptosi e all’eliminazione di pericolosi microbi dal corpo.

La Proteina MR1

La proteina MR1 è in grado di legarsi a molecole derivate dalla biosintesi batterica della riboflavina e quindi presentarla per l’attivazione alla mucosa associata cellule T invarianti.  

All’interno delle cellule, MR1 è principalmente immagazzinato nel reticolo endoplasmatico, dove si verifica il legame delle molecole batteriche legate alla riboflavina con MR1, causandone, soprattutto, l’invio alla superficie cellulare per la presentazione.

Pur essendo protettivo contro alcuni patogeni, l’attivazione delle cellule MAIT può produrre citochine infiammatorie, che aumentano l’immunopatologia e la gastrite nelle infezioni croniche da Helicobacter pylori . 

Nella risposta microbica e virale, le cellule MAIT rassomigliano ad un effettore, permettendogli di rispondere direttamente ai patogeni microbici immediatamente dopo l’attivazione. 

In modo MR1-dipendente, le cellule MAIT rispondono ai batteri producendo citochine e rafforzando le loro funzioni citotossiche. 

Cellule MAIT nell’uomo sano

Nell’uomo sano, le cellule MAIT si trovano nei polmoni, nel fegato, nelle articolazioni, nel sangue e nei tessuti della mucosa, come la mucosa intestinale. 

In totale, le cellule MAIT rappresentano circa il 5% della popolazione di cellule T periferiche. 

Le cellule MAIT sono più comuni nel fegato, dove di solito comprendono il 20-40% della popolazione dei linfociti T.  

Le cellule T invarianti associate alla mucosa (MAIT), una nuova popolazione di linfociti di tipo innato, sono state coinvolte in varie malattie infiammatorie e autoimmuni.

Le cellule MAIT mostrano caratteristiche effettrici immediatamente fuori dal timo, ma possono anche subire un’espansione clonale nella periferia e stabilire la memoria dell’antigene.  

In questo modo, le cellule MAIT mostrano caratteristiche sia innate che adattive.

Le cellule MAIT sono attivate da composti derivati dalla biosintesi batterica della vitamina B2 (riboflavina). Il caricamento delle molecole metaboliche della vitamina B sull’MR1 avviene in modo diverso dal caricamento del peptide sulla classe MHC I

Le cellule MAIT possono essere attivate in modi che coinvolgono e non coinvolgono la presentazione dell’antigene mediata da MR1. 

Nelle cellule sane, MR1 è scarsamente esposto sulla superficie cellulare. 

Tuttavia, l’espressione di MR1 è sovraregolata sulla superficie dopo l’infezione cellulare o l’introduzione di un ligando MR1 prodotto dai batteri. 

Una volta espresso in superficie, MR1, con il suo ligando antigenico attaccato in modo covalente, si lega alla cellula TCR MAIT appropriata

Mentre le cellule MAIT svolgono un ruolo cruciale nel sistema immunitario prendendo di mira le cellule infette da batteri e altri agenti patogeni, possono anche attaccare le cellule sane e svolgere un ruolo in alcune malattie autoimmuni. 

Malattia infiammatoria intestinale autoimmune

Nella malattia infiammatoria intestinale autoimmune, il sistema immunitario avvia una risposta contro le parti sane del tratto gastrointestinale, come il microbioma della mucosa.

Durante i periodi di recidiva di alcuni tipi di malattie infiammatorie intestinali, come il morbo di Crohn, è stato scoperto che le cellule MAIT migrano verso i siti di infiammazione, innescando le risposte dannose di altre cellule immunitarie e aumentando l’infiammazione.

Malattie reumatiche autoimmuni sistematiche

Nelle malattie reumatiche autoimmuni sistematiche, come l’artrite reumatoide ed il lupus eritematoso sistemico (LES), le cellule MAIT sono attivate attraverso la segnalazione indipendente dal TCR. Stimolate da IL-12, IL-18 e IL-23, le cellule MAIT possono produrre e secernere citochine pro-infiammatorie, trascinando le cellule immunitarie in aree dell’attacco autoimmune.  In questo modo, le cellule MAIT facilitano e intensificano gli effetti dannosi delle malattie reumatiche autoimmuni sistematiche.

Si è dimostrato che i metaboliti prodotti dai microrganismi promuovono l’attività delle cellule MAIT sulla pelle, dove queste cellule sono responsabili della guarigione delle ferite e della riparazione dei tessuti. Inoltre, i metaboliti della riboflavina sono risultati necessari per il riconoscimento di commensali cutanei come lo Staphylococcus epidermidis da parte delle cellule MAIT.

Sebbene non sia chiaro in che modo i metaboliti del microbiota contribuiscano allo sviluppo delle cellule MAIT nell’uomo, i risultati ottenuti mostrano come l’esposizione al microbiota nella prima infanzia possa avere effetti a lungo termine sul sistema

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